众果搜的博客

 

在较短的时间内，默沙东外研部与药明康德整合服务部就携手打造出了抗丙肝创新药物组合——择必达（Zepatier）。2017年8月，在哥伦比亚特区举行的第245届美国化学学会年会上，默沙东与药明康德的择必达联合研发团队的15名化学家（包括3名药明康德的化学家），和另外5支世界一流的研发团队一道，荣获了2017年度美国化学学会的“化学英雄奖”。

 

免疫系统之所以能识别癌细胞，是因为癌细胞表面有区别于正常人体细胞的特征性标记分子。早期的癌症免疫疗法，采用非选择性的方法（比如库里医生的人为细菌感染）来增强人体的免疫反应，所以效果并不理想。后来科学家们采用癌细胞表面的特征性标记分子作为人工抗原，培养有针对性的抗体，再注射给患者，疗效有一定的提高，但仍旧离期望值甚远。为什么呢？最近的研究显示，有些癌细胞找到了躲避免疫系统搜捕的“后门”。

本应“铁面无私”的免疫系统怎么也会“开后门”呢？这就要回到前面说过的免疫识别了。免疫系统只有准确无误地分清了敌友，才能有效地打击入侵者，保护自身的健康。但是再精准的识别系统也有犯错误的时候，一旦出现了错误，“不分敌友，认友为敌”，其结果就是“自身免疫性疾病”（Autoimmune diseases）。所谓自身免疫性疾病就是指人体的免疫系统对自身的正常细胞或器官发起攻击，后果是很严重的。在这种情况下，为了能及时纠错，受到无端攻击的自身正常细胞可以通过释放针对性的信号配体，反馈到免疫系统，让它们停止对自身的攻击。由此可见，这个“后门”——免疫系统的信号反馈回路——是非常重要的。 既然免疫系统有这么一扇应急用的后门，那么擅长“误打误撞”的癌细胞就有可能“撞开”这扇后门。癌细胞的最大特征之一，是它快速和多异性的基因突变。在变异过程中，尽管癌细胞表面的特征性标记分子依然存在，但是它也有可能在其表面“误打误撞”地产生能打开人体免疫系统后门的“钥匙”——功能性标记分子。一旦免疫系统接触到了这些标记分子，就好像是被灌了迷魂汤，即使能确认癌细胞表面的其他特征性标记分子，也会对它们网开一面，让这些癌细胞从“后门”溜走。这样一来，这些癌细胞就进入了免疫“照妖镜”的死角，有机会在人体内站稳脚跟，伺机发展。

钥匙开锁：程序细胞死亡因子配体

在目前已知的癌细胞“走后门”的机理之中，癌细胞表面的程序细胞死亡因子配体1（Programmed cell death-ligand 1，简称PD—L1）是被研究得最透彻的一种。2002年，耶鲁大学著名华裔科学家陈列平教授的研究团队首先发现了PD—L1配体，其他研究团队随后发现，小鼠体内的癌细胞过量表达PD—L1，就能躲过免疫系统的围剿；而多数人体癌细胞的PD—L1的基因表达都有所提高，首次阐明了癌细胞逃避免疫攻击的主要机理之一。陈列平教授也因此与1992年发现免疫T—细胞表面程序细胞死亡因子（Programmed cell death—1，简称PD—1）的日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo），以及另外两位美国科学家于2014年一道荣获了肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。

程序细胞死亡因子PD—1是免疫系统中的“巡逻兵”——T—细胞表面的调控受体之一，它的主要任务是防止自身免疫性疾病的爆发，这些调控受体被称为“免疫检验点”（Checkpoint）。担任巡逻兵的T—细胞在正常情况下只是处于“警戒”状态，只有发现敌情时才进入“战斗”状态，这个过程被称为T—细胞的活化。有些癌细胞正是利用免疫系统里这个重要的信号反馈回路躲过了T—细胞的识别，程序细胞死亡因子配体PD—L1就是癌细胞打开免疫系统后门的“钥匙”。当癌细胞表面的PD—L1与免疫T—细胞表面的调控受体PD—1结合时，就好像钥匙插进了锁眼，免疫系统的后门被打开，免疫T—细胞的活化被抑制了，不能进入“战斗”状态，所以就停止了对癌细胞的攻击。 值得一提的是，这一系列看似“十分精准”的生物过程，并不是任何“超自然”的“设计”，它们仍旧是进化论原则下随机变异、“物竞天择”的结果。没有自身免疫反馈回路的个体或物种，肯定都逃不过自身免疫性疾病的困扰，都已经成了遗留在历史长河里的零星化石碎片；没有有效“逃逸机制”的癌细胞，也肯定躲不过免疫系统的剿杀，就不能发展成为癌症。正因为癌细胞只有“误打误撞”这点本事，我们大多数人才能幸免于癌症，要不然我们这个物种恐怕也早就成了历史。以默沙东的抗癌新药帕博利珠单抗为代表的PD—1单抗药物就是这样一类“免疫检验点抑制剂”，从全新的角度，通过帮助免疫系统有效识别癌细胞，达到一举剿灭癌细胞的目的。从这个意义上讲，这些单抗药物其实是不抗癌的，因为它们并不是针对癌细胞本身的。离开了人体的免疫系统，这些抗癌药物在体外的试管里是杀不死癌细胞的，它们在人体内起到的作用是阻断免疫系统里的一个信号反馈回路（“堵死后门上的钥匙孔”），让癌细胞没有空子可钻。 暴露在免疫系统下的癌细胞所面临的是一场有针对性的歼灭战。因为免疫细胞能识别癌细胞与正常人体细胞，所以能在正常细胞不受损失的情况下，将癌细胞彻底清除出去。同时我们还有理由相信，免疫系统的长期记忆能力将会有效地阻止漏网的癌细胞卷土重来。原来应该按时间顺序进行的临床试验，现在改成了同时进行的平行试验。根据默沙东2017年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上的报告，帕博利珠单抗已在80多个国家获批，正在进行的临床试验超过500项[插图]，其中包括300多项联合用药的试验，涵盖30多种不同的癌症。2017年5月23日是一个特殊的日子。这一天，FDA批准帕博利珠单抗可用于具有特定遗传特征的任何实体肿瘤的治疗，成为首个可以治疗多种癌症的药物。[插图]据美国癌症协会发布的《癌症事实与数字》（2019）预计，2019年美国将诊断出1762450例新的癌症，死亡人数可达606880例！根据美国国立癌症研究所提供的软件[插图]，美国癌症协会对2013—2015年的数据进行了统计分析，结果显示：一个成年人在一生中的某个时候会被诊断为癌症的可能性已经接近40%。 2015年8月12日，九十高龄的美国前总统吉米·卡特对外界透露：在接受肝脏手术时，医生在他体内发现了癌症。进一步的消息是，前总统卡特的黑色素瘤已经转移到了大脑和肝脏。