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《新药故事》读书笔记(20210121)

 保列治治疗前列腺增生的成功使默沙东的科研人员有机会进一步研究5—α还原酶与男性型脱发之间的联系。男性型脱发是因为头皮中的双氢睾酮含量增加,使得毛囊逐渐萎缩,头发变细,头发数量减少。经过几年资源的大量投入之后,第二个5—α还原酶抑制剂药物保发止(Propecia)在1997年上市了。保发止和保列治的有效成分是相同的,只是剂型和剂量不同。在为期5年的临床试验里,已开始部分脱发的男性服用保发止后都没有进一步脱发,其中约66%的患者还长出了一些新的头发,而服用安慰剂的患者却继续脱发。独立的照片分析结果也表明,服用保发止的患者中有48%头发明显增加了,另外42%则没有继续脱发,效果是显著的。

中国目前大约有1.3亿的男性型脱发患者,但是去医院接受正规治疗的还不足三成。很多患者在脱发初期用生姜擦头皮、防脱洗发水等错误方法,错过了最佳治疗时机。通过服用保发止可降低体内双氢睾酮浓度,服药后3个月脱发开始减缓,6~9个月新头发开始生长,1~2年可达最好疗效。当然,任何药物都有副作用。5—α还原酶抑制剂的主要副作用是少数服药者会出现性功能减弱,个别病人甚至会出现阳痿。对于前列腺增生的老人,这个风险也许已经不再重要,但对于脱发的青壮年,却需要认真权衡其中的利弊。
 
美国疾病预防与控制中心最新的调查数据显示,美国的成年人中高血压患者大约有7500万,占32%。2014年,美国以高血压为主要原因的死亡人数超过41万,每天就有大约1000人死亡。2004年10月发布的《中国居民营养与健康现状》[插图]调查结果显示,我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%,估计全国患病人数超过1.6亿。虽然患病率略低于发达国家,但上升趋势明显,与1991年相比,患病率上升了31%,患病人数增加约7000多万人。到了2011年,《北京健康白皮书》显示,北京市18~79岁的常住居民中,高血压患病率为33.8%,其中18~30岁男性为18.4%(每5人中有1人),30~40岁男性为31.1%(每3人中有1人),40至50岁男性已接近50%(每2人中就有1人),40~50岁的女性患者亦高达30%。因此提高对高血压病的认识,对早期预防和及时治疗有着极其重要的意义。
在一项大规模的荟萃分析中,血压升高与心血管事件风险之间清楚地显示了持续的、一致的和独立的相关性。[插图]该分析包括了100万名40~89岁、无心血管病史的高血压患者,平均数据跨度达12.7年(共1270万人年),其中大约有5.6万例死于心血管性疾病(1.2万例中风、3.4万例缺血性心脏病和1万例其他心血管病),其他死亡人数为6.6万人。根据此项分析结果,美国高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会在2003年重新定义了高血压的临床诊断标准。2017年,美国心脏协会再一次降低了(门诊测量)高血压的指标。根据最近公布的指南,正常血压的标准不变,收缩压小于120 mmHg,舒张压小于80 mmHg。成人警戒区被称为“血压升高”,最高收缩压被削减至120~129 mmHg,而收缩压在130~139 mmHg之间,或舒张压在80~90 mmHg之间为“1级高血压”,达到或超过140/90 mmHg为2级高血压。
只要还有高血压患者得不到有效的治疗,降压药的研发就不会停止。在继续深入研究RAAS血压调控体系的过程中,默沙东又相继把新一代的降压药科素亚(Cozaar)与海捷亚(Hyzaar)推上了市场。
 
所有新药在临床前的动物研究期间,其用量都是按照实验动物体重严格计算的,无一例外。药代动力学研究(药物进入体内后都去哪了?)必须按体重计算用量,药效学(药物进入体内后都干了啥?)也必须按体重计算用量。这样做有利于建立剂量的相关性,消除因为体重不同而带来的不确定性,也有利于不同种类的实验动物之间的外推和换算。但是,一旦进入临床研究,按照体重计算剂量的可操作性就没有了,药房是不可能给前来配药的患者先称一下体重,然后计算出相应的剂量,当场配制药物的所以只能是一个或几个预先设计好的固定剂量。 在临床研究的前期,因为健康的志愿者或患者人数相对较少,挑选可以比较严格,特别瘦小,或是特别肥胖的人可以不入选,所以用平均值(一般男性按60千克,女性按50千克)计算也不会有大的出入。在做人体的药代动力学研究时,还会有意识地包括不同体重的受试者,获得药物与体重的相关性,以便在临床研究的后期确定不同年龄组的不同剂量。就拿顺尔宁来说,成人的用药剂量确定在5毫克和10毫克两个固定剂量,但是根据药代动力学的数据,5毫克用于儿童保险系数不够大,因为儿童的体重差别是很大的,为此,默沙东专门开发了4毫克的片剂。你也许会问: 5毫克与4毫克只差1毫克,真的有这么大的差别吗? 如果说是100毫克与99毫克,那倒真是没多大差别,因为相对误差才1%。但是5毫克与4毫克就不一样了,相对误差已经达到了25%。一个1岁的哮喘患儿,本来身体发育就受到了影响,体重偏低,再多吃25%的药物,结果就不好说了。 开发5毫克与4毫克两种片剂也把默沙东的化学工艺和制剂研究水平推到了极致。试想一下,生产100万片4毫克的顺尔宁药片,必须把每一片有效成分的误差范围控制在3.6~4.4毫克之内(±10%),需要多高的工艺精度?中国目前的化学工艺研究进步很快,相信在不久的将来也能够以可持续的“绿色化学工艺”生产出剂量精准、生物等效的优质仿制药。 由于像顺尔宁这样全年龄组的抗哮喘新药的使用,当今的治疗手段可使接近80%的哮喘患者的病症得到非常有效的控制,使他们的日常生活和工作不受影响。国际卫生组织把每年5月份的第一个周二定为世界哮喘日,旨在提醒公众对疾病的认识,提高对哮喘的防治水平。

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