从全球制药50强看恒瑞何时能成为真正的创新药企？
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启思会 E药经理人
医药行业促转型、调结构过程中，中国医药企业如何找准定位，如何确立十年、二十年后在医药行业的角色？一致性评价、带量采购、创新药价格谈判、药审加速等一系列政策鱼贯而出，政策制定者在扫清道路的同时，一条新的中国医药产业发展之路也越发清晰。而塑造自身的“硬核”是中国医药企业接下来必须完成的使命，一颗定海神针是抵御诸多风险所必需的。那么，如何在新的道路上破解这道历史性命题？这些企业应该如何淬炼一颗定海神针？
E药经理人今日分享一篇佳文《从全球制药50强看恒瑞何时能成为真正的创新药企？》。该文为E药经理人2019年8月刊上市公司竞争力专题文章，作者以恒瑞为例，讲述、分析其转型创新的道路。
从全球制药50强看恒瑞何时能成为真正的创新药企？
即便被外界称为“研发一哥”，从本质上来说，恒瑞目前也仍主要依靠仿制药为生。而其何时能成为一家真正的创新药企业，或是何时能有中国本土的创新药企闯入全球市场，才是入选榜单背后值得探讨的问题。
文 | 本刊记者 白晨 四年前，《医药界》·E药经理人曾提出这样一个问题：中国药企离全球制药50强的梦想还有多远？四年后，这个问题有了答案。
2019年6月，《制药经理人》杂志公布了最新的全球制药50强名单，辉瑞连续四年蝉联榜首，处方药销售额为453.02亿美元，这个成绩与去年相比略有下降。罗氏和诺华分列第二和第三名，处方药销售额分别达到445.52亿美元和434.81亿元美元。
而值得注意的是，这份名单中首次出现了中国药企的身影，中国生物制药和恒瑞医药分别以31.42亿美元和25.7亿美元的处方药销售额位列榜单的第42位和第47位。
中国生物制药和恒瑞可以称得上是中国医药竞争力的代表企业，这一点从本次中国医药上市公司竞争力评选中也可略见一二，两家企业分别位列前两位。而他们此次入选制药经理人50强也能从一定程度上反映中国药企的全球进阶之路。
事实上，如果仅从销售数据来看，中国药企早就能够跻身榜单之中。近三年制药经理人50强的门槛在21亿美元到24亿美元之间，而这个数字参照工信部发布的2017中国医药工业百强榜来看，扬子江、广药、国药、华润、上药、齐鲁等主营业务收入均已超过这个门槛，但因为统一口径不一，例如需公开销售数据构成，剔除医药商业、OTC等相关的销售数据，故而过去始终未能有中国药企入选榜单。
中国药企入选全球榜单固然可喜，但现实是即便被外界称为“研发一哥”，从本质上来说，恒瑞目前也仍主要依靠仿制药为生。而其何时能成为一家真正的创新药企业，或是何时能有中国本土的创新药企闯入全球市场，才是入选榜单背后值得探讨的问题。 01.从“仿创”到“创仿”
2018年，恒瑞实现营收174.18亿元，同比增长25.89%，归属上市公司股东的净利润为40.66亿元，同比增长26.39%。
从产品线来看，抗肿瘤、麻醉和造影剂是恒瑞的三大业务板块，2018年这三大板块贡献了八成的营收。在这其中，抗肿瘤份额最大，实现营收73.95亿元，同比增长29.23%，占比约为43%，而麻醉和造影剂则分别贡献了46.53亿元和23.24亿元的业绩，同比增长分别达到29.25%和22.67%。
很长时间以来，首仿都是恒瑞的强项和主要竞争策略，早期的恒瑞也主要是通过仿制广谱抗癌药和手术用药，如多西他赛、伊立替康、碘佛醇等，来在市场上占得一席之地。2010年，恒瑞提出了“创新药+仿制药”的双轮驱动战略，并于2014年上市了首个创新药阿帕替尼，用于临床治疗晚期胃癌。
阿帕替尼的上市是恒瑞在创新药路上的关键一步，根据制药经理人数据显示，2018年阿帕替尼销售达3.03亿美元（约合20.95亿元），是恒瑞销售额最高的产品，紧随其后的是多西他赛和奥沙利铂，销售额分别为2.09亿美元（约合14.76亿元）和1.04亿美元（约合7.35亿元）。
事实上，目前恒瑞的三大核心产品线仍以首仿为主。有媒体曾对恒瑞的在研产品做过统计，通过insight数据查询显示，化学仿制药占比达到了60%。这也能从侧面反映出，尽管随着政策的收紧，国内仿制药市场的利润空间在不断被压缩，但面对规模依然庞大的仿制药市场，本土企业难言放弃。
2018年，恒瑞研发投入为26.7亿元，同比增长51.81%，占总营收的15.33%。从研发投入上来看，这个数字在本土大型药企中已经是一马当先。但也有业内人士认为，尽管恒瑞在国内药厂中间研发投入算是较大的，但要改变眼下依靠仿制药打天下的现状，肯定不现实，这将会是一个漫长的转变过程。
而纵观全球市场，也不乏从仿制药转型创新药的借鉴案例。以梯瓦为例，这家以从骆驼和毛驴背上运输药品起家的以色列药企，除了向世界证明仿制药可以做大做强，更值得注意的是，创新药已经成为公司的主要利润来源。
在此次制药经理人的榜单中，梯瓦位列第21位，2018年处方药销售额为131.22亿美元，研发投入为12.13亿美元，对业绩贡献最大的产品来自Copaxone，销售额为23.66亿美元，占比达到了18%。Copaxone在1997年获得FDA批准，主要用于治疗多发性硬化症，它既是FDA批准的第一个由以色列人开发的新药，也是当时第一个专门为多发性硬化症患者开发的针对性药物。
科伦药业副总经理王晶翼此前在接受《医药界》·E药经理人采访时就曾表示，中国企业还没有实力如全球制药巨头般，每年投入数十亿甚至上百亿美元去做原创性新药研发，像梯瓦这种先仿制后创新的发展模式，更适合中国大型医药企业。
实际上，虽然仿制药在探索过程中也需要付出较高的成本，但这种成本付出及风险相对原创要可控得多，关键是回报周期更短。通过仿制快速满足临床需求，抢占市场，进而支撑创新的长周期和高额投入，两者相辅相成。
中信建投研报分析认为，从创新转型上来看，恒瑞创新药的布局已经进入收获阶段，预计未来两年公司创新药的收入占比将逐渐和仿制药齐平，之后占比有望更高。从利润角度来看，创新药明显高于仿制药，可以抵消两到三年后仿制药降价带来的影响。 02.创新力几何？
2018年，福布斯发布了全球100家最具创新力企业榜。这是其连续第八年评选该榜单，全球范围内共有9家生物医药类公司在入榜，恒瑞成为其中唯一上榜的中国药企，排名第64位。
福布斯制作该榜单的依据，是对每家企业的“创新溢价”进行定义，即公司市值和现有业务现金流的净现值的差值（基于瑞信HLOT的自有算法）。简而言之，福布斯用这一指标来衡量哪些企业最有能力将投资者对其创造力和创新性的信心转化为资本。而对于上榜药企来说，其衡量的则是在当前的市场估值情况下两方面的表现：一是现有产品在市场中的竞争地位以及市场表现；二是在研产品的储备情况以及未来潜在的市场空间。
恒瑞在年报中披露了14个在研产品的研发投入情况，其中投入最多的是PD-1单抗，投入2.86亿元。但14个产品的研发投入仅占全部研发投入的30%，据中信证券分析，其余70%的研发投入用在了更为重磅的创新药的临床推进中，不少产品具备成为重磅炸弹的潜力。比如PD-L1/TGF-β双功能抗体SHR-1710，有望成为PD-1单抗的升级产品；IL-5、TIM-3、LAG3等新型靶点上，恒瑞均有所布局。
中信证券预测，2018年恒瑞的创新药收入已经接近25亿元，利润接近10亿元，占总利润的25%。2019年随着吡咯替尼、19K、PD-1等创新药的陆续放量，这一比例还将持续提高。
在年报中，恒瑞表示公司的创新模式从创新初期“me-too”“me-better”逐步走向源头创新，创新药布局正在从小分子药物向大分子药物转变，产生了具有自主知识产权的抗体毒素融合物（ADC）技术平台，掌握了肿瘤免疫抗体系列产品开发专有技术。在代表着全球医药产业发展方向的生物技术领域，公司搭建了一系列研发平台，并率先在国内申请国际领先的抗体毒素偶联物ADC药物（生物导弹）。
2019年，恒瑞的PD-1产品卡瑞利珠单抗（商品名：艾立妥）获批上市，成为中国市场第五个PD-1上市产品。此前，包括默沙东的Keytruda（K药）和BMS的Opdivo（O药）以及君实和信达的PD-1产品均已获批上市。横向对比来看，根据制药经理人数据，K药和O药2018年的销售额分别为71.71亿美元和67.35亿美元。
目前，这五款PD-1产品共覆盖3个适应症，分别为非小细胞肺癌、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，相同适应症领域的正面厮杀不可避免。而恒瑞已经提交了卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的单药二线适应症，且已经纳入优先审评，或将在2019年底或2020年上半年获批， 并由此成为国内首个获批肝癌适应症的PD-1产品。据光大证券预测，卡瑞利珠单抗的肝细胞癌适应症空间约为30亿元。
但率先扩大和差异化适应症并非就是进去了“安全地带”。
2019年上半年，K药在美国两个主要的临床III期试验都宣告失败，而其中联合化疗的临床试验在国内产生了不小影响。因为目前国内不少的PD-1靶向药的临床试验研究设计都参照了K药或者O药的临床试验思路，这就使得相关临床试验研究接连出现失败的情况下，在国内产生了“蝴蝶效应”，不少临床试验研究设计与之类似的本土PD-1药企遭受冲击，临床试验的研发风险暴露。
上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜此前曾指出，国际上进行的PD-1的研究都有各自的特点，且在临床应用上领先中国发展三年，但中国当前相关的临床研究设计趋于同质化。
而从目前来看，根据药物临床试验登记与信息公式平台的信息显示，恒瑞是临床试验拓展数量最多的企业，卡瑞利珠单抗注射液申报的临床试验数量已经达到了31项。此外，在PD-1临床试验设计上，单药和联合用药几乎是平分秋色的状态，而恒瑞针对PD-1的联合用药临床试验的数量甚至已经超过了单药临床试验的数量
09-15 14:40 · 来自iPhone
$恒瑞医药(SH600276)$
【天风医药】恒瑞PD-1食管癌、NSCLC适应症申报上市获受理
事件：公司公告卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC的III期临床达到主要终点（PFS），药监局已受理单药二线治疗食管癌和一线联合化疗治疗NSCLC上市申请
⚡研究情况：最大适应症NSCLC自2017年5月12日启动研究，至2018年6月6日共419例受试者经筛选合格，412例接受研究治疗，其中205例接受卡瑞利珠单抗联合化疗，207例接受培美曲塞加卡铂化疗。全体受试者主要终点-IRC评估的PFS达到预设的期中分析优效判定标准，且安全性可接受。结果表明，对一线晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂一线治疗，可显著延长患者PFS。
观点：恒瑞PD-1有望在多个临床试验中通过联合用药、合理临床设计等，做出差异化结果，其二线单药治疗食管癌和一线NSCLC适应症有望纳入优先审评，并有望在2020年中获批。我们看好恒瑞PD-1的巨大前景，其肝癌、食管癌、肺癌三大核心适应症进度国内领先，其中肝癌与食管癌进度甚至领先外企，未来不仅有望成为国产赢家，甚至有望与O、K药分庭抗礼。
茅台与恒瑞09-13 08:45 · 来自iPhone
$恒瑞医药(SH600276)$ 2016年开始到可预期的未来五到十年，大概只有茅台与恒瑞与我相伴。每次他们遇到市场情绪大跌我都会用额外的资金参与，恒瑞茅台均如此。哪怕后面有盈利就会获利了结，因为这是额外的资金，就是用来应对市场的特坏坏情绪，这样做使得我不会如大众一样恐慌。大跌时再多的回撤我都无感，因为市场是波动的，是再正常不过的事情。这部分资金一旦被套就看十年，就什么都不是了。恒瑞医药用了两年的时间把当初买入股份的市盈率降到了25倍，时间就是这么神奇。
09-12 16:53 · 来自Android
$恒瑞医药(SH600276)$ 公告，国家药监局已受理卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌、卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌的上市申请！厉害了，恒瑞的PD-1作为临床领先的单抗下半年要爆发了[鼓鼓掌]#医药股投资攻略# 肝癌也申请了，鼻咽癌应该也不远了。
